全球一年一度的癌症基础研究和转化研究盛会----美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research, AACR）年会于2023年4月14日-4月19日在美国佛罗里达州奥兰多市隆重召开。本届会议是AACR的第114次年会，在为期六天的会议中，来自全世界各地的科学家和医药学家将在会议上展示最新的癌症研究成果。

此次大会，苏州浦合医药共有两个自主研发项目PH009-1（四代EGFR项目）和PH020-803（新一代PRMT5抑制剂）向本届AACR年会投稿，这也是浦合研究数据首次对外展示，两个项目均获得了会务组的高度认可。其中，PH009-1在会议上进行海报展示，PH020-803获邀在会议上进行口头报告。当前，两篇摘要均已在线公开。

一、口头报告：新一代的MTA协同型、可透脑的高选择性PRMT5抑制剂

PRMT5是表观遗传学的经典靶点，以SAM作为甲基供体，介导蛋白底物的精氨酸对称二甲基化。PRMT5在很多肿瘤类型中过表达，且表达水平与患者的预后负性相关，因此长期以来一直是肿瘤治疗药物研究的重要靶点。然而，PRMT5对于造血系统非常重要，血液毒性是PRMT5抑制剂开发的重大挑战。临床在研的PRMT5抑制剂中，底物竞争性抑制剂（例如GSK3326595）或SAM竞争性抑制剂（例如JNJ64619178）在临床研究中均可以看到剂量限制的血液毒性；血液毒性限制了剂量的提升，从而导致临床疗效差强人意。然而，如果可以选择性抑制肿瘤细胞中的PRMT5活性，而不影响正常细胞中的PRMT5活性，就有可能避免血液毒性，并改善临床疗效。

近年研究者们发现了存在于PRMT5抑制和MTAP缺失之间的合成致死机制，这为选择性靶向肿瘤细胞中的PRMT5提供了可行性。MTAP缺失在多种恶性肿瘤中具有高发生率；且作为体内MTA的唯一代谢酶，MTAP缺失可以导致细胞内MTA的大量积聚。由于MTA与SAM的结构相似性，他们与PRMT5具有相似的亲和力和结合位点，肿瘤细胞内积聚的MTA可以与SAM竞争，导致PRMT5活性的部分抑制。因此，相对于野生型的正常细胞，MTAP缺失的肿瘤细胞对PRMT5活性抑制更为敏感，从而可以产生一定的选择性安全窗。为进一步扩大这一安全窗，结合MTA和SAM结构的细微差异，小分子可以选择性稳定PRMT5与MTA的结合，但影响PRMT5和SAM的结合，从而进一步扩展安全窗口。当前，Amgen、Mirati等公司均在研发MTA协同型的PRMT5抑制剂，浦合的PH020-803也是在相似策略下研发的新一代PRMT5抑制剂。

在MTAP缺失的肿瘤细胞中，803强效抑制SDMA产生和细胞成长，但对野生型细胞活性非常弱。相对于GSK3326595和JNJ64619178的3-4倍细胞选择性，803的细胞选择性达到80倍以上，且在人造血干细胞研究、小鼠高剂量重复给药研究中均显示了良好的血液安全性，明显优于GSK3326595。同时，在44个甲基转移酶的活性检测中，803强效抑制PRMT5及其突变体，但对其他甲基转移酶活性均没有明显影响。803具有良好的药代特性，在大鼠和犬中均具有良好的口服吸收，且大鼠静脉给药显示其具有高透脑潜能。在体内药效实验中，803在不同的MTAP缺失的小鼠肿瘤模型中均显示了强效的肿瘤生长抑制。总体上，数据显示803是MTA协同、可透脑的高选择性PRMT5抑制剂，可用于MTAP缺失恶性肿瘤的治疗。由于MTAP缺失在恶性肿瘤中的高发生率，803在抗肿瘤领域具有巨大的市场潜力。

二、海报展示：可克服所有常见突变和耐药突变的四代EGFR抑制剂

在非小细胞肺癌中，10-50%的患者具有EGFR激活性突变（亚洲：49.1%；欧洲：12.8%）。其中，常见EGFR激活性突变19外显子缺失（Ex19del）和21外显子的L858R突变对于一代和二代EGFR抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等具有敏感性，可以使用这些抑制剂进行治疗，但在治疗后患者经常出现新的突变即T790M突变，导致患者对这些药物出现耐药性，进而导致疾病进展。虽然三代EGFR抑制剂奥希替尼可以强效抑制T790M突变，但在奥希替尼用药后有10-24%的患者出现了C797S耐药突变，临床急需可克服C797S突变的四代EGFR抑制剂的研发。具体见下表。

浦合的四代EGFR抑制剂PH009-1在对所有单突变、双突变和三突变均具有强抑制活性的同时（对所有突变的Baf3细胞IC50均小于4 nM），保持了对EGFR野生型细胞的良好选择性；激酶谱研究和Safety Panel研究均显示了PH009-1极低的脱靶风险。同时，临床前数据显示PH009-1具有良好的透脑潜力。在EGFR单突、双突和三突的小鼠肿瘤药效模型中，PH009-1均展示了强抗肿瘤活性，可导致肿瘤的长期退行。在Ex19Del单突的肿瘤药效模型中，给药超过六个月未见肿瘤反弹，也未见对体重增长的影响，且未出现动物死亡；而在给药末期，阳性对照组奥希替尼组的小鼠体重增长低于PH009-1组，且出现了动物死亡。这些数据均证实了PH009-1优异的选择性、有效性和长期用药安全性，且具有极大潜力可进军一、二线治疗。

当前，国内外有大量的四代EGFR抑制剂在研。为了达到肿瘤的长期控制，四代分子最好可以在克服C797S突变的同时，也可以克服常见的Ex19Del和L858R突变以及T790M耐药突变，实现EGFR突变的全线控制。但这些要求大大增加了分子研发的难度，当前临床在研的四代EGFR抑制剂由于脱靶毒性、对EGFR野生型的选择性较差或分子本身的毒性问题等原因，临床进展并不理想。而国际上临床进展较好的BLU945虽然对于包含C797S的三突变有效，但其对不包含T790M突变的某些单突变或双突变例如Ex19Del、Ex19Del/C797S等活性较弱，在临床上需要与其他分子例如BLU525等联用。
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浦合医药是由拾玉投资与国内知名上市药企联合出资孵化的小分子创新药公司。公司聚焦肿瘤及肿瘤支持领域的创新药开发，秉承满足临床差异化需求的策略，以科学、资本与产业思维多维布局，通过风险均衡的市场化运作手段，以“公司并购、产品引进”与“自主研发”双轮驱动为抓手，充分发挥国内临床优势，以生产规模灵活、比较成本投入低的优势，积极开拓商业化机会，整合资源快速推动公司产业化发展，公司于2022年入选江苏省科技中小型企业库。
公司目前引进和自研多条小分子肿瘤创新药及肿瘤支持用药产品管线，涵盖了肺癌、胰腺癌等多个临床未满足需求适应症。其中YK-029A是公司重磅拳头产品也是进展最快的创新药管线，目前已获得国家药品监督管理局受理并批准，正式进入关键临床Ⅲ期。